近日，深圳格拉布斯研究院双聘教授李闯创团队完成了具有独特骨架的大戟科鼠李叶烷二萜（Rhamnofolane）curcusone I的第一例不对称全合成工作。作者通过铑催化的硒叶立德[2,3]-sigmatropic重排/硒氧化物消除反应、添加剂控制的立体选择性SmI₂自由基环化反应，成功实现核心[5-7-6]并环骨架的构建。后续利用反Baldwin规则的5-endo-trig跨环oxa-Michael加成反应，成功构筑关键的氧杂[3,2,1]桥环骨架，最终历经13步化学反应实现了curcusone I的不对称全合成，并通过X射线衍射确定了其立体结构。相关研究工作以通讯文章形式发表在国际顶级期刊J. Am. Chem. Soc.上。

图1. Curcusones A−D、Curcusone I的结构指认及相关合成

       Curcusone I 是由中国科学院昆明植物研究所邱明华团队于 2013 年从麻风树（Jatropha curcas）中分离鉴定的一种大戟科二萜，其结构具有鼠李叶烷（Rhamnofolane）类天然产物经典的[5-7-6] 三环碳骨架（蓝色部分）。然而，与 curcusones A–D 所具有的平面二烯酮结构不同，curcusone I 包含一个独特的氧杂双环[3.2.1]辛烷骨架，并具有 8 个手性中心，其中 7 个连续分布，高度拥挤的桥环结构与密集的立体化学信息使其成为极具挑战性的全合成目标。

       2017年，代明骥团队完成了curcusone I/J 报道结构的外消旋全合成，其通过金催化串联[4+3]环加成快速构建了氧杂[3.2.1]辛烷骨架，后续通过Diels-Alder反应实现了 [5-7-6] 碳环骨架的构筑。然而，合成样品的 NMR 数据与天然产物并不吻合， curcusone I/J 的真实结构也因此成为了悬而未决的问题。随后，阿根廷罗萨里奥大学Sarotti教授结合DFT计算核磁与DP4+分析提出了curcusone I的修订结构，但仍有待全合成实验验证。

图2. Curcusone I的逆合成分析

       作者团队提出了如下逆合成策略（图2）：curcusone I 可由化合物3经简单官能团转化获得，而其关键的氧杂 [3.2.1] 骨架拟由烯酮4通过跨环 oxa-Michael 加成构建。根据经典的 Baldwin 规则，该5-endo-trig 环化受到严格的成环几何限制，反应中心难以采取有利于轨道重叠的进攻轨迹，动力学上显著不利，进而构成了该合成路线中的重要挑战。进一步分析表明，关键氧桥手性的正确构建依赖于 C4 叔醇立体化学的预先建立，而 C4 叔醇与 C2 甲基的手性则可利用α-H 5/7 顺式并环的立体化学实现诱导。因此，化合物4可由化合物5经凸面选择性的 C4 Rubottom 氧化和 C2 位凹面甲基化获得，从而将并环骨架的立体信息精准传递至后续结构。由此，作者设想通过SmI₂介导的还原自由基环化，在构建中心七元环的同时解决α-H 5/7 顺式并环立体化学引入难题。最终，关环前体6计划采用汇聚式策略组装，以紫苏醛为手性池原料，通过插烯 Mukaiyama 羟醛反应与商业可得的醛9连接，后续利用Rh 催化 [2,3]-σ重排反应连接已知五元环片段7, 以实现关环前体的高效规模化制备。

图3. 关键三环中间体5的合成

       基于以上逆合成分析策略，作者团队进行了以下合成尝试（图3）。紫苏醛(8)在TBSOTf/DIPEA条件下烯醇硅醚化，随后与醛 (9) 在三氟化硼乙醚促进下发生插烯 Mukaiyama 羟醛缩合反应在 40 g 规模下，以 72% 产率得到化合物(10)。在Meerwein 盐和质子海绵的作用下实现温和C7位的氧甲基化，随后加入 NaBH4原位将醛还原，在 20 g 规模下以53%产率获得化合物11。紧接着，对一级醇11进行Appel溴化反应，并原位加入苯硒钠的乙醇溶液发生SN2反应以66%产率得到重排前体12。经过对催化剂、溶剂、温度的仔细筛选（详见补充材料），作者团队发现在较低负载量的Rh2(cap)4（0.5 mol%）催化下，化合物12与重氮化合物7反应生成高活性的硒叶立德13，同时发生立体专一性的 [2,3]-σ迁移重排，以单一非对映异构体形式生成中间体14，随后经H₂O₂氧化实现区域选择性的硒氧化物消除，在4 g 规模上以 63% 收率获得化合物15。此串联反应为在全合成中的首次应用，成功在一步中实现了立体选择性 C–C 键构建与预设的环外烯烃/烯酮官能团安装。最后，作者采用催化量HCl 在乙腈中温和地脱除了 TBS 保护基，并利用中性条件下的Ley 氧化反应成功避免了甲氧基的β氧消除，在克级规模上以 55% 产率获得关键前体6。

       在经典SmI2/HMPA 条件下，化合物6可顺利构建七元环，以 70% 收率得到主要产物16，然而X 射线衍射分析表明新形成的 C4 立体中心具有不期望的凸面 β-H 构型，从而阻碍了后续预期的氧桥构建。受 Reisman 合成 pleuromultilin 的工作启发，作者尝试加入 H₂O 调控SmI₂的配位环境，以改变关环的非对映选择性，并成功获得具有 C4 α-H 构型的化合物17。作者推测，H₂O对SmI₂配位环境的调控有利于形成由酮与醛螯合配位的过渡态TS-17a，从而改变了关环的非对映选择性。令人惊喜的是，作者发现中间体 17 在利用 NaOH 水溶液对反应产生的 Sm(III) 进行后处理时，会自发发生C10位的异构化，成功得到了具有目标立体化学的顺式5/7 并环化合物 5（C4 α-H，C10 α-H），为后续合成正确立体化学的氧桥奠定了关键基础。值得注意的是，此步骤可在克级规模上以 75% 总收率获得化合物5，并累计制备了超过10 g 的化合物5，为后续合成提供了可靠的物料支撑。

       作者团队首先尝试了在多种条件下对化合物18进行C2 位直接甲基化，但由于底物控制的凸面进攻，均仅得到不期望的 C2 α-甲基差向异构体18a（图4）。而参照代明骥课题组的策略，在多种条件下直接对 C2-demethyl-curcusone I 进行后期甲基化时，则主要得到 C10-甲基化产物，而非目标 curcusone I，作者推测是C10位H 酸性更强、位阻更小导致。此外，无论是动力学条件还是热力学条件将这些差向异构体18a或C2-epi-curcusone I转化为所需的 C2 β-甲基产物18b或curcusone I的所有构型翻转实验均未成功，详见补充材料。

图4. 失败的C2直接甲基化尝试

       因此，作者转而采用两步还原策略以引入难以直接构建的 C2 凹面甲基构型（图5）。从化合物5出发，首先在NEt₃/KHMDS/TMSOTf条件下保护仲醇得到18；随后经 C2 位草酸酯化及K₂CO₃/(HCHO)ₙ 参与的羟甲基化/β-消除，以 73% 的总产率得到环外烯酮19。随后，L-Selectride 对 C2 环外双键进行1,4-还原形成烯醇负离子，并通过 AcOH 缓慢淬灭实现动力学质子化，从而立体选择性地建立热力学不利的 C2 凹面甲基构型，同时进一步加入 LiAlH₄ 从羰基凸面进行立体选择性 1,2-还原，并同步脱除 TMS 保护基，最终以 58% 收率得到化合物20。化合物20在TEMPO/PIDA 条件下，实现了对位阻更小的C5位仲醇的选择性氧化得到化合物21。作者本计划在TESOTf/NEt₃条件下对化合物21的C1位羟基进行保护，却意外得到了缩酮中间体22。这一意外发现并未阻断合成，作者进一步发现，增加TESOTf/NEt₃ 当量后可依次发生缩酮开环、C1位保护、 β-甲氧基消除、烯醇硅醚化的串联反应，一步得到了烯醇硅醚中间体23，并原位加入DMDO实现Rubottom 氧化，成功得到了oxa-Michael 加成前体4。

图5. Curcusone I的最终合成

       获得化合物4后，作者随即着手攻克路线中极具挑战性的氧桥构建，尝试通过跨环 oxa-Michael 加成实现关键的5-endo-trig环化。最初以 KHMDS/THF 进行尝试时，化合物4完全分解，作者推测是由于强碱促进了烯酮Michael受体发生竞争性副反应；而采用K₂CO₃/DMF并加热至 80 °C 时，由于碱性及反应活性不足，无法促进目标环化，反应未发生。作者推测，质子性溶剂能够迅速质子化高反应性的烯醇负离子，从而抑制竞争性副反应。因此，在 60 °C 下采用K₂CO₃/MeOH 时，成功以 33% 收率分离得到目标 oxa-Michael 加成产物3。进一步的条件筛选显示出显著的抗衡离子效应：Na₂CO₃无法促进该反应，而Cs₂CO₃/MeOH 在60 °C 下可将化合物3的收率提高至 62%，推测源于铯离子较弱的离子缔合作用，从而增强了阴离子的反应性。相比之下，NaOMe 所产生的较高甲氧基浓度会促进化合物4的竞争性分解，使化合物3的收率仅为 20%，详细的条件筛选表格可以进一步参考补充材料。

图6. 关键5-endo-trig环化详细的计算结果（补充材料）

       DFT 计算进一步表明（图6），跨环过渡态Transannular-TS 呈现高度扭曲的5-endo-trig 成环几何，其进攻角仅为 91.4°，明显偏离共轭加成所偏好的立体电子进攻轨迹。然而，跨环预组织效应显著降低了体系的扭转张力，使反应能垒降至 16.5 kcal/mol，并在有利热力学驱动下，最终使这一挑战性转化得以实现。

       在成功实现了关键的5-endo-trig环化后，化合物3在KHMDS/MeI/HMPA条件下实现了 C6 位立体选择性的凸面甲基化，进一步加入 HF·pyridine 原位脱除 TES 保护基，以 66% 的总产率得到化合物24。最后，采用 AZADOL/PIDA 氧化位阻较大的仲醇，以 89% 产率完成了 curcusone I 的不对称全合成，其¹H NMR、¹³C NMR 谱及旋光度均与天然样品一致，单晶 X 射线衍射进一步确证了 Sarotti 教授提出的修订结构，并确定了 curcusone I 的绝对构型，为这一结构谜团画上了完美的句号。

       综上，作者以 13 步完成了 curcusone I 的首次不对称全合成和X射线衍射结构确认，解决了 curcusone I 长期悬而未决的结构指认问题。作者首次在全合成中应用了温和的 Rh 催化的硒叶立德 [2,3]-σ迁移串联反应进行片段连接，并利用添加剂的不同实现了SmI₂ 自由基环化立体化学的精准控制，高效地完成了大戟二萜中通用[5-7-6] 三环骨架的构建。该路线不仅展示了通过跨环预组织克服形式上 Baldwin 不利成环几何的可能性，将教科书中看似“不可能”的5-endo-trig 环化变为现实，为复杂分子合成中的挑战性环化提供了新的启示，而且也为相关二萜天然产物，包括Daphnane、Rhamnofolane 和Tigliane及其类似物的合成提供了宝贵的策略借鉴。

       南方科技大学化学系2023级博士生彭扬超、2025级硕士生林冬云、2022级本科生邓炫昊为本文共同第一作者，2023级本科生周凡博和2025级本科生柯谐宁在实验和计算上做出了重要贡献，李闯创讲席教授和广西师范大学张问副教授为共同通讯作者。

图7. 文章作者合影（从左到右依次为：李闯创教授，彭扬超，柯谐宁，林冬云，张问副教授，邓炫昊，周凡博）

       本工作得到了广西师范大学药用资源化学与药物分子工程重点实验室开放课题基金的大力支持！