20世纪70年代，Kagan和Knowles 首次将手性双膦配体应用于均相不对称氢化反应，为现代均相不对称催化奠定了重要基础。随后几十年中，围绕双膦配体逐渐形成了一系列经验性设计原则，例如20世纪80年代Knowles提出的“象限规则”，以及90年代以张绪穆为代表提出的“刚性骨架规则”。这些规则认为不对称诱导主要来源于立体位阻作用，因此配体的空间构型对对映选择性具有决定性影响。在此基础上，张绪穆团队基于BICP骨架发展出一系列高效双膦配体，其中2002年报道的TangPhos在多种过渡金属催化反应中表现出优异的活性和选择性。然而由于近年来(−)-spartine原料短缺，TangPhos的工业化应用受到限制。为此，该团队随后开发了第二代和第三代配体DuanPhos和ZhangPhos，在催化活性和对映选择性方面均实现进一步提升。这一系列研究从实验上验证了象限规则和刚性骨架规则，但这些经验性原则长期缺乏系统的理论支持。

图1：研究背景及本策略

       手性烯酰胺是不对称合成中构建手性胺类的重要中间体，但其发展仍受到底物合成方法和催化体系效率的限制。针对这一问题，张绪穆、关正辉、李秀秀团队报道了一种改进的还原酰化策略用于烯酰胺底物的合成。该方法以CuI为催化剂，利用乙酸酐、肟和硅烷等廉价原料，在最低1 mol%催化剂条件下即可实现反应，并对芳基、烷基及杂环底物均表现出良好适用性，对于热力学稳定的底物通常可获得50–85%的分离产率。

       随后，这些烯酰胺底物被用于Rh/ZhangPhos催化的不对称氢化。在S/C=1,000、5–10 bar氢气压力和室温条件下，大多数底物均能顺利转化并获得98–99% ee，仅环己基取代底物选择性略低（86% ee）。该体系在克级放大实验中同样表现优异，氢化反应的转化数可超过10,000，并成功应用于药物中间体如Zelatriazin和Rasagiline的合成。

       为验证配体设计规则，余沛源团队以脱氢氨基酸为模型底物进行了DFT研究。计算表明，Rh–H迁移插入是主要产物路径的速率决定步和对映选择性决定步，两条反应路径的总体能量差为3.6 kcal/mol，与实验观察到的>99% ee相一致。弱相互作用分析进一步表明，当底物靠近位阻较大的象限时体系能量升高，符合象限规则。结合不同配体体系的能量变化趋势，理论结果也支持刚性骨架设计原则。同位素标记实验表明体系中不存在Rh–H与溶剂的H/D交换，且未观察到明显的一级动力学同位素效应，说明该反应可能受到Curtin–Hammett控制。

图2：机理研究

       总体而言，该工作建立了一套可规模化的烯酰胺合成—不对称氢化流程，并通过理论计算与机理实验验证了经典配体设计原则，为未来丰产金属催化剂发展中手性配体的理性设计提供了重要参考。

       这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上，文章的第一作者是南方科技大学博士后王恒博士、研究助理项龙学和博士生陈宇。

       论文信息：

       https://doi.org/10.1021/jacs.6c01605