差向异构化（epimerization）能在不破坏分子骨架的前提下仅翻转一个立体中心，是分子后期修饰的重要手段。近年，陈弓、Wendlandt、MacMillan 等团队已通过光催化与自由基途径，实现了三级碳中心的可控构型翻转。然而，将这一过程拓展至电化学体系却长期受制于“氧化还原不相容”，即，氧化性与还原性催化剂在同一体系中相互干扰：做氧化的易被还原，做还原的反而被氧化。

       深圳格拉布斯研究院王健纯副教授课题组近日在 JACS 报道了一种基于交变电流（AC）的解决方案——“耗尽–再生（deplete–regenerate）”策略。在他们此前 2024 年的工作中（Nat. Catal., 2024, 7, 878），该团队利用化学修饰电极（CME）实现了通过“空间分离”克服氧化还原不相容的循环去消旋化。受 Baran、雷爱文等研究者在交流电有机电合成领域成果的启发，他们将这一思路进一步拓展为“时间分离”：利用交变电流，让氧化与还原在时间维度上依次发生，实现了电催化差向异构化。这被他们称为“耗尽–再生”策略：在每个交变周期的阳极半程，硫醇被完全氧化为二硫化物（即“耗尽”），并进一步氧化夺氢媒介以活化底物；紧接着在阴极半程，极性反转，二硫化物又被还原回硫醇（即“再生”），还原自由基中间体。

图1. 通过时间域氧化还原控制实现的电催化差向异构化。

       在确立“耗尽–再生”策略后，研究团队对反应条件进行了系统筛选与优化。首先验证的是电流模式。直流电（DC）条件下，体系中仅检测到氧化性副产物。而在交变电流（AC）条件下，反应才开始得到产物。有趣的是无论使用硫醇还是二硫化物，反应均可进行，标准条件使用二硫化物作为供氢媒介，在体系中原位生成硫醇。接下来，作者重点考察了交变频率对反应效率的影响。结果发现，频率过低时，体系过度氧化；而频率过高时，电流切换过快，来不及反应，导致转化率显著下降。只有在0.5 Hz 左右时，氧化与还原的时间窗口恰到好处。此外，更多的控制实验表明，HAA媒介和HAD媒介的选择、水的存在、电极的选择、溶剂的选择都很重要。

图2. 反应发展与对照实验。

       为验证“耗尽–再生”的工作原理，研究团队设计了多组实验。（1）氘代实验结果暗示硫醇为供氢媒介。（2）动力学跟踪结果表明，若使用硫醇，反应前 40 min 基本无产物生成，硫醇与二硫化物的浓度达到平衡后才启动主反应，显示体系存在“硫醇与二硫相互转化”的诱导期；使用二硫则会反过来首先部分转化为硫醇。如果在直流条件下，使用硫醇则首先会发生硫醇完全氧化为二硫，紧接着发生过度氧化的副产物；而使用二硫则立刻得到过度氧化的副产物，但都不会得到产物。这些动力学实验说明了硫醇优先被氧化，即氧化还原不兼容。（3）无水条件下产物完全消失，仅生成过度氧化副产物，且无法再生硫醇，说明水对于硫醇再生的重要性。（4）CV + NMR 联合分析暗示两者存在氢键作用，导致硫醇优先被氧化。（5）低频、直流或高频下硫醇都无法再生，证实了频率依赖性。

图3. 机理研究。

       这些结果共同证明，交变电流的周期切换就像反应的“节拍器”：阳极阶段耗尽硫醇后再触发夺氢媒介的氧化以便氧化底物；阴极阶段再生硫醇以完成自由基中间体的还氢。这一时间域分工，让氧化与还原互不干扰，化解了“氧化还原不相容”的老问题。

图4. 交变电流频率效应与“耗尽–再生”机理示意。

       该团队还展示了方法的适用性：从五元到七元环，从芳香族到脂肪族二醇，以及生物活性分子都能顺利实现顺-反差向异构化。此外，加入硼酸还能稳定顺式构型，实现反-顺转化：一个体系，双向可控。

图5. 二醇“顺到反”差向异构化的底物适用范围。

图6. 二醇“反到顺”差向异构化的底物适用范围。

       综上所述，本研究通过交变电流电解策略，实现了二醇的差向异构化。该体系在时间域上实现氧化与还原的分离，克服了电催化异构化反应中普遍存在的氧化还原不相容问题。该“耗尽–再生”机制与此前的化学修饰电极（CME）空间域分离策略形成互补，展示了其在电化学异构化中的独特潜力，也为复杂分子的构型控制提供了新的工具。

       南方科技大学为论文唯一通讯单位，王健纯副教授为通讯作者，博士后祁少龙与硕士生殷度人为论文共同第一作者。上述工作得到了国家自然科学基金委员会、科技部国家重点研发计划、广东省自然科学基金委、广东省催化化学重点实验室、深圳市科创委的经费支持。