手性烯丙胺是天然产物与生物活性分子中普遍存在的核心骨架单元，同时也是合成其它高附加值手性化合物的关键前体。因此，开发从简单易得的起始原料直接构建手性烯丙胺的合成方法具有重要的意义。经典合成手性烯丙胺的方法包括炔基胺或烯基胺的不对称氢化、不对称氮杂Morita-Baylis-Hillman反应、烯丙基亲电试剂的不对称胺化、炔烃或烯烃与亚胺的环金属化以及烯基亲核试剂对亚胺的不对称直接加成等。然而，此类策略普遍存在底物前体制备复杂、依赖贵金属催化剂、选择性控制效果不佳等局限。2024年，王细胜课题组报道了以α-氨基酸NHPI酯作为烷基亲电试剂镍催化内炔烃的不对称氢烷基化反应，进而成功完成一系列手性烯丙基胺分子的构建。相反，利用极性反转策略将烯烃作为亲电试剂参与反应的模式尚未报道。此外，同系化反应能够在保留原有官能团的前提下实现碳链的延长，是获取类似物的高效合成策略。过去数年，各类官能团的同系化反应均取得显著进展，但烯胺同系化反应鲜有报道，且烯胺的同系化反应相比普通烯烃面临更多具有挑战性的选择性调控的难点。2025年，南方科技大学舒伟课题组开发了一种钴催化共轭二烯与炔烃的不对称交叉氢二聚合成手性非共轭二烯的反应模式。该反应从无导向的共轭二烯与炔烃出发，通过不对称碳碳键偶联合成一系列手性非共轭二烯（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 41738–41746）。基于以上研究，舒伟团队设想发展一种过渡金属催化烯胺与炔烃的区域和对映选择性二聚，通过形式同系化策略直接构建手性烯丙胺。

       近日，南方科技大学舒伟课题组首次报道了镍催化烯胺的区域和对映选择性二聚反应，通过氢金属化、碳金属化和质子化的串联过程，高效实现了一系列手性烯丙胺的合成。值得注意的是，电子富集的烯基胺优先于亲电性更强炔烃发生氢金属化反应，炔烃作为亲电试剂参与碳-碳键的形成。该反应具有广泛的底物适用性，可兼容多种芳基炔烃、烷基炔烃、非末端炔烃以及不同取代模式的烯胺。此外，该方法成功应用于CCR3拮抗剂、免疫抑制剂、溶血磷脂酸受体等药物分子关键中间体的合成（图1）。

图1. 背景介绍及本文工作

       作者以N-乙烯基苯甲酰胺（1a）和苯乙炔（2a）为模型底物，经过基础反应条件的筛选和配体的优化（图2），最终确定以醋酸镍为催化剂、反式双噁唑啉（L23）为最佳配体、频那醇硼烷为氢源、碳酸氢钠为碱、3-溴环己烯为氧化剂，在乙二醇二甲醚溶剂中室温反应12小时作为最优条件，以80%的GC收率和96%的对映选择性获得手性烯丙胺产物（3a）。

图2. 反应条件的优化

       在最优条件下，作者首先考察了炔烃的底物范围（图3）。结果表明，对位、间位、邻位及多取代芳基芳基炔烃均可顺利参与反应，以较高的收率和优异的对映选择性获得相应的手性烯丙胺。其中，卤化物、酯、腈、不同烷基链和甲氧基等官能团均表现出良好的耐受性。此外，二茂铁、稠合芳环和杂芳环取代的芳基炔烃，同样能够顺利参与该反应。4-乙炔基苯甲醛和4-乙炔基苄醇也是合适的底物，得到了相同的手性烯丙胺产物。值得注意的是，该催化体系能进一步扩展到不同取代模式的烷基炔烃、丙炔酸甲酯以及非末端炔烃，展示出广泛的底物适用性。作者通过对产物（3a、4l、4n、4o、4r和4t）进行单晶X射线衍射分析，确定产物的结构与绝对构型。

图3. 炔烃的底物拓展

       接着，作者还考察了烯胺的底物范围（图4）。结果表明，各种取代模式和不同电性的芳基烯胺均可顺利进行反应，以良好的产率和对映选择性了手性烯丙胺。此外，Cbz、Boc以及烷基取代的烯胺也是合适的底物，分别获得相应的交叉偶联产物。值得注意的是。内烯也可以很好的在反应中兼容，以优异的产率、区域和对映选择性获得相应的手性烯丙胺。

图4. 烯胺的底物拓展

       为了进一步为验证该方法的实用性，作者开展了一系列药物活性分子关键中间体的合成应用研究（图5）。作者使用N-Boc-乙烯胺（1o）与炔烃（2c），以60%的分离收率和90%的对映选择性获得手性烯丙胺衍生物（6），该衍生物是文献报道中合成CCR3拮抗剂的关键中间体；该反应以87%的收率和95%的对映选择性顺利制备了手性烯丙胺衍生物（7），该衍生物（7）是5-脂氧合酶抑制剂的关键中间体；N-乙烯基氨基甲酸苄酯（1n）与苯乙炔（2a）进行反应，以62%的收率合90%的对映选择性获得了手性烯丙胺衍生物（8），该衍生物（8）可转化为单胺氧化酶抑制剂(R,E)-4-苯基丁-3-烯-2-胺；N-乙烯基乙酰胺（1p）与2-溴苯乙炔（9）进行反应，得到以72%的收率和93%的对映选择性顺利合成了相应的手性烯丙胺衍生物（10），该衍生物（10）可以转化为常见的医药关键中间体(S)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉。N-Boc-烯基胺（11）与苯乙炔（2a）进行反应再经过氢化反应，以65%的收率和94%的对映选择性合成手性二烷基胺衍生物（12），该衍生物（12）是合成免疫抑制剂的关键中间体；将N-Boc-乙烯胺（1o）和苯乙炔（2a）反应后的烯丙胺产物进行还原、脱保护反应，以53%的产率和90%的对映选择性获得了手性烷基伯胺衍生物（13），该衍生物（13）是合成溶血磷脂酸受体的关键中间体。

图5. 合成应用

       接下来，作者进行了一系列氘代实验，对反应的机理进行初步的探索（图6）。首先，在标准条件下，将烯胺（1a）与氘代苯乙炔（14）进行反应，以68%的收率和96%的对映选择性得到了所需的不对称交叉偶联产物（15）。其中，在产物（15）的含氘量没有下降且未观察到有氘迁移的现象，排除了反应过程中形成炔基金属中间体的可能性。在重水存在的条件下，烯胺（1c）与叔丁基乙炔（2y）反应，以62%的收率和97%的对映选择性得到了所需的氘代烯丙胺产物（16）。结果表明，该反应可能形成了烯基镍中间体且炔烃的氢原子来源于反应体系中的质子。在DBpin作为氢源的条件下，烯胺（1a）与苯乙炔（2a）反应，以71%收率和99%的对映选择性得到了相应的氘代产物（17），氘仅分布在烯烃N的β位。氘代烯胺（18）与炔烃（2l）反应，以42%的收率和77%的对映选择性生成相应产物（19），氘代率没有下降且未观察到有氘迁移的现象。结果表明，烯胺的氢金属化过程是不可逆的，并且可能是该反应的手性控制步骤。

       为了进一步探究反应的机理路径，作者进行了相关控制实验（图6）。在标准反应条件下，向烯胺（1a）与苯乙炔（2a）的反应体系中加入自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）。实验结果显示，体系中完全未观测到烯丙胺产物（3a）的生成，但通过高分辨电喷雾质谱分析，监测到两个对应的TEMPO加合物（20和21）的信号峰。结果表明，镍氢与烯胺发生区域选择性氢金属化反应生成二级烷基金属中间体。作者使用高分辨电喷雾质谱对反应体系进行分析。结果显示，体系中观测到二级烷基镍中间体（22）与烯基镍中间体（23）的信号峰。因此，作者推断：镍氢首先与烯胺发生氢金属化生成烷基镍物种（22），随后再与炔烃发生碳金属化得到烯基镍物种（23）。此外，作者使用高分辨电喷雾质谱对反应催化体系进行分析，监测到HBpin存在下，Ni(II)前体与手性配体结合的Ni(I)-H中间体（24）的信号峰。向该体系中引入3-溴环己烯后，进一步监测到Ni(II)-H中间体（25）。作者推断，3-溴环己烯在反应中扮演单电子氧化剂角色，可在还原试剂的存在下促进Ni(II)活性物种的生成，提升催化体系的整体反应活性。

图6. 机理实验

       根据机理实验结果和相关的文献报道，作者提出了反应的可能机理（图7）。首先，在HBpin存在下，3-溴环己烯可促进Ni(II)前体与手性配体（L23）配位形成Ni(II)物种（A）。随后在碳酸氢钠的存在下，Ni(II)物种（A）与HBpin发生转金属化反应，形成镍(II)氢中间体（B）。随后，中间体（B）对烯胺（1a）进行区域和对映选择性氢金属化反应，形成对映体富集的二级烷基镍中间体（C）。在炔烃（2a）的存在下，炔烃（2a）与中间体（C）配位形成中间体（D）。接着，中间体（D）与炔烃（2a）发生立体专一性的碳金属化反应，生成烯基镍中间体（E）。最后，烯基镍中间体（E）发生质子化，形成手性烯丙基胺（3a）和Ni(II)物种（A），从而完成催化循环。

图7. 可能的反应机理

       综上，南方科技大学舒伟课题组报道了镍催化烯胺与炔烃的区域和对映选择性还原二聚，发展从烯胺合成手性烯丙胺，实现了一系列手性烯丙胺的高效合成。该策略通过氢金属化、碳金属化和质子化的串联过程，即可构建新的Csp³-Csp²键，并成功应用于多个药物分子关键中间体的合成。该工作近期发表于Nature Synthesis，2022级博士生杜一鸣为论文第一作者，舒伟为论文通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、深圳市自然科学基金等项目的支持。

Synthesis of chiral allylic amines through regio- and enantioselective homologation of enamines using Ni catalysis

Yi-Ming Du, Li-Xu You, Yu-Long Li, Qiong Yu, Wei Shu

Nat. Synth., 2026, DOI: 10.1038/s44160-026-01172-8