近期，南方科技大学化学系、深圳格拉布斯研究院舒伟副教授团队围绕“烯烃不对称交叉氢羰基化”这一难点，针对手性酮类化合物合成中依赖预制试剂、步骤繁琐且选择性控制难等问题，成功发展了一套无气体CO、条件温和且立体选择性优异的镍催化新体系。先后在手性α-杂芳基酮构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202423426, VIP）、非对称手性α-芳基酮合成（Nat. Commun. 2025, 16, 4163）、自适应迁移插羰构建手性烷基酮（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 18944–18952）以及糖烯立体发散性合成C-酰基糖苷（J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 10.1021/jacs.6c13660）等前沿方向取得突破性进展。该系列工作为重要手性酮类化合物的绿色、精准构建提供了新策略，在药物化学与有机合成中展现出广阔的应用前景。

 成果一、Angew. Chem. Int. Ed.：双烯烃精准“分拣”，手性α-杂芳基酮的一步模块化构建

图1. 手性α-杂芳基酮的一步模块化构建

       手性α-氨基酮（含α-氮杂芳基酮）是药物化学与生命科学中不可或缺的优势药效骨架与关键合成砌块。针对传统双烷基亲电试剂插羰偶联中易发生自偶联副反应、需超化学计量金属还原剂等瓶颈，舒伟团队基于“底物精准分拣”与“还原-氧化插羰偶联”理念，发展了首例镍催化非活化脂肪族烯烃与N-烯基杂芳烃的化学、区域及对映选择性三组分插羰反应（图1）。该策略巧妙采用氯甲酸正丙酯兼作为羰基前体与温和氧化剂，以硅烷作为氢源，在氧化还原中性体系下高效的实现了两分子不同烯烃的碳-碳键“缝合”。通过优化大位阻手性双噁唑啉（BOX）配体，反应能以高达92%的产率和92%的ee值构建目标分子。该体系底物兼容性广，内烯烃亦可经“链行走”实现末端选择性转化。机理研究表明反应历经酰基镍(II)-氢中间体与N-烯基杂芳烃的精准加成。该催化体系已实现克级制备及多种非甾体抗炎药的后期衍生化，为含氮复杂手性药物分子的模块化合成提供了高效新工具。

       以上研究成果以“Synthesis of α-N-Heteroaryl Ketones by Nickel-Catalyzed Chemo-, Regio- and Enantioselective Carbonylation of Alkenes and N-Alkenyl Heteroarenes”为题，作为Very Important Paper发表在Angewandte Chemie。南方科技大学硕士生陈晓仪为论文第一作者，舒伟为论文唯一通讯作者。

       成果二、Nat. Commun.：镍催化烯烃-烯烃交叉羰基化合成手性α-芳基酮

       手性α-芳基酮是极具价值的药物合成前体，但受限于α位质子的消旋化风险与立体控制难题，非环状三级手性α-芳基二烷基酮的高效合成一直极具挑战。舒伟团队报道了非活化末端烯烃与苯乙烯的不对称偶联新模式，通过选择性双烯烃氢羰基化策略实现了该类分子的高效构建（图2）。

图2. 镍催化烯烃-烯烃交叉氢羰基化合成手性α-芳基酮

       针对两种烯烃共存易自聚及异构化的难题，团队开发了6-位大位阻手性PyOX配体催化体系。该催化剂空间识别能力优异：先促使脂肪烯烃反马氏加成生成伯烷基镍中间体；再诱导氯甲酸丙酯原位脱羰插羰生成酰基镍；最终引导苯乙烯高立体选择性完成苄位氢金属化与还原消除，以最高93%产率和95% ee值一步构筑目标产物。该体系官能团耐受性极佳，适用于复杂药物分子的后期精准修饰，为药物分子库创制提供了新策略。

       以上研究成果以“Rapid Assembly of Enantioenriched α-Arylated Ketones via Ni-Catalyzed Asymmetric Cross-Hydrocarbonylation Enabled by Alkene Sorting”为题，发表在Nature Communications。南方科技大学博士生杜一鸣为论文第一作者，南方科技大学舒伟及新加坡国立大学许民瑜为共同通讯作者。

       成果三、J. Am. Chem. Soc.：自适应迁移-镍催化非活化烯烃的交叉不对称羰基化反应

       紧随其后，舒伟团队首次提出了烷基金属中间体的“自适应迁移”概念。传统催化中，烷基金属活性中间体在单催化体系下协同走向截然相反的动力学与热力学迁移路径始终未被实现。团队利用芳基取代手性PyOX-镍催化体系攻克了该难题（图3）。

图3. 自适应迁移-镍催化非活化烯烃的交叉不对称羰基化反应

       反应中，一部分烯烃经历动力学链行走生成末端伯烷基镍并捕获CO等价物转化为酰基镍；另一部分烯烃则经历热力学链行走生成苄基镍，二者在镍催化中心精准汇聚完成不对称氢羰基化。该策略对烯烃异构体展现出卓越的包容性，无论纯末端烯烃、内烯烃还是顺反异构体混合物，均可全数自适应转化为单一手性产物（最高 71% 产率，90%～94% ee），并实现毫摩尔级放大，为石化混合烯烃的高值化利用提供了极具工业潜力的新途径。

       以上研究成果以“Nickel-Catalyzed Adaptive Migration Enabled Asymmetric Cross-Hydrocarbonylation of Unactivated Alkenes”为题，发表在Journal of the American Chemical Society。南方科技大学博士生杜一鸣为论文第一作者，舒伟为论文唯一通讯作者。

       成果四、J. Am. Chem. Soc.： 糖化学新维度，从天然糖烯立体发散合成2-脱氧-C-糖苷

       C-糖苷兼具优异的代谢稳定性与药用价值，但利用廉价稳定的糖烯经不对称氢金属化直接构筑酰基糖苷，长期受限于低反应活性及端基立体控制难题。近日舒伟团队报道了首例糖烯与非活化烯烃的镍催化不对称氢羰基化反应，实现了2-脱氧-C-酰基糖苷的立体发散性合成（图4）。

图4. 从天然糖烯立体发散合成2-脱氧-C-糖苷

       该工作彻底摆脱了传统方法对不稳定糖基卤代物的依赖，直接以廉价易得的各类糖烯为前体。通过手性PyOX-镍催化体系，高选择性生成动力学受控的α-C-糖苷（α:β最高>20:1）；随后利用温和有机碱DBU诱导差向异构化，室温下近乎定量转化为热力学更稳定的β-异构体（β:α达20:1）。该反应甚至能直接耐受完全不保护的天然游离糖烯，为复杂糖类药物的高效合成提供了突破性新路径。

       以上研究成果以“Stereodivergent Synthesis of C-Glycosides from Glycals by Ni-Catalyzed Cross-Hydrocarbonylation of Alkenes”为题，发表在Journal of the American Chemical Society。南方科技大学访问硕士生王成涛为论文第一作者，南方科技大学舒伟和新疆大学阿布拉江·克依木为论文共同通讯作者。

       综上所述，舒伟团队针对非活化烯烃转化的选择性瓶颈，建立了基于“烯烃分拣与链行走”的镍催化不对称氢羰基化新模式。该策略无需CO气体与化学计量金属粉末（Zn、Mn等），在单一体系内高精度调控了烷基镍物种的迁移速率、反应次序及立体选择性，大幅简化了合成步骤，为廉价石化烯烃高值化合成手性药物分子开辟了绿色新途径。

       上述研究工作得到国家自然科学基金面上项目、区域联合重点、深圳市自然科学基金面上项目、南方科技大学等支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1002/anie.202423426

https://doi.org/10.1038/s41467-025-57967-4

https://doi.org/10.1021/jacs.5c03451

https://doi.org/10.1021/jacs.6c1366