近日，深圳格拉布斯研究院双聘教授徐晶团队在复杂二萜天然产物venezuelaene A的不对称全合成中取得重要突破，研究成果以“通过TEMPO⁺BF₄⁻介导的氧化Nazarov环化和串联复分解反应实现Venezuelaene A的不对称全合成（Asymmetric Total Synthesis of  Venezuelaene A via TEMPO+BF4–-Mediated Oxidative Nazarov Cyclization and Cascade Metathesis）”为题发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）。该分子具有罕见的[5-5-6-7]四环骨架，包含高张力反式[5-5]稠环、两个相邻季碳及六个连续手性中心，合成极具挑战。团队通过TEMPO⁺BF₄⁻介导的氧化Nazarov环化、Stoltz脱羧不对称烯丙基化、分子内碳原子转移策略以及烯-炔-烯串联复分解反应，以22步完成了该分子的首次不对称全合成，为复杂多环萜类的高效构建提供了新思路。

       萜类作为结构最为多样的天然产物家族，具有广泛而显著的生物活性，其中具备高张力稠环体系的成员尤为合成难点。2020年，山东大学李盛英团队从委内瑞拉链霉菌中通过基因组挖掘发现了venezuelaene A/B，其骨架包含高张力反式[5-5]稠环、两个相邻季碳及六个连续手性中心，合成极具挑战。徐晶课题组从廉价手性原料(+)-长叶薄荷酮出发，设计的逆合成分析（图1）如下：目标分子中[5-7]双环经由烯-炔-烯串联复分解构建；炔基和C20角甲基通过分子内碳原子转移策略（频哪醇偶联、开环、脱羰、Colvin重排）转化；C3季碳中心则由Stoltz脱羧烯丙基化建立，剩余[6-5]双环中环戊烯酮单元来源于该团队发展的TEMPO⁺BF₄⁻介导的氧化Nazarov环化反应。

图1.  包含高张力反式[5-5]环系的代表性天然产物及venezuelaene A 的逆合成分析

       在合成实施中，研究团队首先在(+)-长叶薄荷酮中引入大位阻异戊烯基，经1,2-加成得到二烯基叔醇5，再以TEMPO⁺BF₄⁻在DME溶剂室温下实现氧化Nazarov环化，以61%产率构建了带C15季碳的[6-5]双环α,β-不饱和酮3。随后经Stoltz不对称脱羧烯丙基化顺利安装C3季碳。然而，早期尝试将中间体同系化并控制C1/C2立体化学时遭遇严重障碍：共轭还原产物难以差向异构化为顺式稠合物，且C2酮羰基因位阻过大无法有效官能团化，多种衍生化策略均告失败（图2）。

图2.  早期研究中遭遇的同系化和立体化学控制挑战

       面对这一瓶颈，研究团队转而采用分子内碳原子转移策略（图3）——通过SmI₂介导的频哪醇偶联构筑新的五元环，在锂/液氨条件下高立体选择性地还原得到顺式-顺式稠合的[6-5-5]三环化合物24，随后开环得到化合物27，成功克服了位阻和立体化学双重难题。该策略看似迂回，却可能是该合成策略背景下唯一可行的转化路径。经Tsuji-Wilkinson脱羰构建C20角甲基、Colvin重排构建端炔、甲基化得到烯-炔-烯前体1后，在串联复分解条件下顺利构筑[5-7]双环，得到[5-5-6-7]四环骨架，且未检测到[6-5-6-6]副产物——这是首次利用该类复分解反应构建含反式[5-5]高张力的复杂体系。最后选择性氢化二烯，以58%产率完成venezuelaene A的全合成。

图3. Venezuelaene A的全合成

       该成果突破了高张力多环萜类全合成的瓶颈，首次实现了venezuelaene A的不对称合成。核心策略包括TEMPO⁺BF₄⁻介导的氧化Nazarov环化、Stoltz脱羧不对称烯丙基化、分子内碳原子转移策略以及烯-炔-烯串联复分解反应。该研究不仅为此类大位阻高张力的复杂天然产物的合成提供了新思路，也展示了TEMPO⁺BF₄⁻介导的Nazarov反应在构建含有高度取代五元碳环的复杂多环骨架中的合成效用和战略价值。

       徐晶教授课题组长期致力于复杂天然产物全合成以及小分子药物研发研究，重点围绕具有重要生物活性的复杂天然产物及药物先导分子的发现、设计、合成与优化开展研究。近年来，课题组在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Nat. Rev. Chem. 等国际化学领域重要期刊发表论文60余篇。

       南方科技大学为此研究工作的通讯单位，徐晶教授和宁澄清研究副教授为共同通讯作者。第一作者为南方科技大学化学系博士研究生谢素君，课题组博士研究生陶阿晓、硕士研究生王倩以及访问学生余家栋也对该工作做出了重要贡献。化学系研究助理教授常晓勇及助理研究员于洋分别对晶体解析和质谱测试解析提供了重要帮助。该研究得到了国家自然科学基金、深圳格拉布斯研究院、深圳市小分子药物发现与合成重点实验室、广东省催化重点实验室和广东省创新计划及南方科技大学公共分析测试中心的支持。

       文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c0994