BODIPY（氟硼二吡咯）是一种由双吡咯螯合形成的N,N-π-共轭四配位有机硼化合物。作为一种重要的荧光染料，BODIPY因其具有优异的光物理性能、良好的生物相容性以及易于合成和修饰等优点，广泛应用于荧光探针、生物成像、光电材料和光催化剂等领域。然而，具有硼中心手性的BODIPY化合物迄今为止仅有四例报道，且其中三例是通过手性拆分获得的。催化不对称合成硼手性BODIPY仍处于发展初期并面临巨大挑战。这些挑战包括：1）结构多样性受到限制；2）有效的合成方法稀缺；3）由于四配位硼化合物构型的不稳定性，控制其硼中心手性的立体选择性一直是长期存在的挑战。另一方面，考虑到手性光学材料在手性传感和荧光标记等多方面的需求，开发高效的催化不对称方法以构建结构多样性的硼手性BODIPY具有重要的科学和应用价值。

       南方科技大学何川课题组长期致力于杂原子（硅、硼、锗、硫等）手性化合物的合成与应用研究。2021年，该课题组首次通过分子间不对称CuAAC反应，高效、高对映选择性地实现了硼中心手性化合物的催化不对称合成（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 16302）。2023年，该课题组通过理论指导和实验验证，采用碳氢键活化的方法，成功实现了硼手性BODIPY的首次不对称催化合成（Nat. Synth. 2023, 2, 564）。在这些研究的基础上，该课题组近日报道了高化学选择性和高对映选择性的去对称Suzuki偶联反应，并以此为关键步骤实现了一条多取代硼手性BODIPY模块化构筑的高效合成路线。相关成果发表在国际顶级期刊《自然·化学》（Nature Chemistry）上。文章的第一作者是南方科技大学研究生任李庆和研究助理占保权。

图1. 模块化对映选择性组装多取代硼手性BODIPY

       从骨架结构模型的角度分析，非手性BODIPY母核具有两个对称平面和一个C₂旋转轴，破坏其母核的对称性是产生硼手性的关键。此外，硼手性BODIPY母核上至少有五个位点可被多种官能团修饰，硼中心手性的引入使得多取代BODIPY在三维空间中的结构复杂性进一步提升（图1a）。然而，由于缺乏通用且高效的不对称合成方法，这种潜在的高度多样性的硼手性BODIPY至今尚未得到充分开发。基于此前的研究积累，该课题组在本研究中提出了对映选择性模块化构建硼手性BODIPY的新策略（图1b）。

图2. 反应条件的优化

       首先，作者通过改进以往的合成方法，使用商业可得的苯甲醛、吡咯和NCS，成功大规模合成了双氯二吡咯的核心骨架。接着，通过与苯基氟硼酸钾盐的亲电硼化反应，成功组装了具有两个α C–Cl键的前手性BODIPY骨架1a，并且可以规模化制备（图2a）。随后，作者选择了1a和对甲基苯硼酸2a作为模板底物，经过一系列反应条件优化，特别是配体的筛选，最终确定最优反应条件为1a（1.0 equiv）、2a（2.0 equiv）、Pd(dba)₂（4 mol %）、L6（10 mol %）、K₂CO₃（2.0 equiv），以Et₂O为溶剂，在氩气氛围下80 ℃反应24小时（图2b）。反应以优异的化学选择性、对映选择性和高收率获得了硼手性产物3a。值得注意的是，大位阻BINOL衍生的亚磷酰胺配体不仅显著提高了对映选择性，同时有效抑制了双芳基副产物的生成。

图3. 晶体分析与机理推测

       得到硼手性化合物3a后，作者通过单晶衍射确定了其绝对构型，并根据Höpfl计算公式得出3a中硼原子的四面体常数（THC_DA）为80%（图3a）。结合一系列的机理实验和之前的相关报道，作者提出了相应的催化循环图（图3b）。为了深入了解对映选择性的来源，该课题组进行了密度泛函理论（DFT）计算。结果表明，氧化加成是生成硼手性中心的对映选择性决定步骤。计算结果表明，生成R-3a产物的过渡态TS_favor在动力学上比生成S-3a产物的过渡态TS_unfavor更具优势，两者在自由能上存在5.6 kcal/mol的差异（图3c）。

图4. 底物扩展与后修饰，实现五个位点的模块化组装

       在优化的反应条件下，研究团队分别对手性BODIPY骨架的五个位点进行了底物普适性考察（图4）。在C3位置，各种商业可得的芳基硼酸、苯乙烯基硼酸、苯乙炔基硼酸衍生物、烷基硼酸均能在最优反应条件下表现出良好的兼容性。在C8位置，各种吸电子、给电子的芳环、芳杂环均能兼容。通过三氟硼酸钾盐或者硼氟键的修饰，能够快速获得B4位置官能团化的前手性底物，在该反应中均表现出良好的兼容性，生成一系列硼手性C-C-BODIPY和C-O-BODIPY。此外，产物3a的C5位还可以进一步后修饰，构建多种官能团取代的结构多样性硼手性BODIPY。

图5. 光学性质研究及应用

       随后，作者对获得的硼手性BODIPY进行了全面的光学性质研究，包括吸收谱图、发射谱图、荧光量子产率、圆二色光谱（CD）和圆偏振光谱（CPL）。其中，化合物3o展现出较强的CD吸收信号和清晰的CPL响应信号（图5a），表明其在3D显示、信息存储与处理、以及生物探针等领域具有潜在的应用前景。最后，作者发现硼手性BODIPY还可作为手性荧光探针，实现对半胱氨酸甲酯的对映选择性识别（图5b-5c）。

小结

       该研究工作发展了高化学选择性和高对映选择性的去对称Suzuki偶联反应，并以此为关键步骤实现了多取代硼手性BODIPY的模块化高效构筑。这些新型硼手性BODIPY具有优良的光学性质，并在手性识别领域展现了广阔的应用前景。该方法为硼手性BODIPY的合成提供了新的途径，也为手性硼化学的研究开辟了新的发展方向。

       相关工作发表在国际著名期刊Nature Chemistry 上，由南方科技大学为唯一通讯单位，何川副教授为唯一通讯作者。论文的第一作者是博士研究生任李庆和研究助理占保权，硕士研究生赵佳怡对研究工作做出了重要贡献。常晓勇博士在单晶衍射方面提供了指导，硕士研究生冯锐聪在光物理测试方面也给予了帮助。南方科技大学公共分析测试中心为光物理测试提供了便捷的技术支持平台。上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、广东省催化重点实验室和深圳市科技创新委员会的大力支持。