近期，深圳格拉布斯研究院双聘教授舒伟课题组在过渡金属催化区域选择性烷基化领域取得重要进展。相关成果以“Ligand-Controlled Nickel-Catalyzed Regiodivergent Cross-Electrophile Alkyl-Alkyl Couplings of Alkyl Halides”为题在《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)上在线发表。

金属催化的两分子亲电试剂的还原交叉偶联反应由于只需要使用稳定和廉价易得的碳亲电试剂作为偶联前体而获得广泛关注。在常规的还原交叉偶联反应中，碳碳键形成过程发生在亲电试剂的预官能团位点。在亲电试剂非官能团取代的远端实现碳氢键的交叉碳碳偶联是一个挑战性课题。另外，两分子烷基亲电试剂的迁移还原偶联反应在化学选择性和区域选择性方面存在更大的挑战。近年来，通过热力学控制或者动力学控制，实现烷基链迁移的端位、芳基或羰基邻位的远程碳碳键构建已有多例报道。然而，通过识别结构和能量均类似的多种非稳定二级烷基中间体来实现区域选择性和位点多样性的烷基-烷基偶联依然存在巨大的挑战。
舒伟副教授课题组长期致力于发展烷基金属的催化生成和选择性转化化学，发展了一种配体控制的镍催化烷基卤代物的位点多样性交叉还原偶联反应。通过不同的配体调节和识别多种非稳定二级烷基镍中间体的活性，实现在烷基链不同位点的惰性饱和碳氢键的烷基化（图1）。该策略通过调节β-氢消除和烷基-烷基偶联速率，实现从相同烷基亲电试剂出发构建多样化高度饱和结构单元。

图1 配体控制的两分子烷基亲电试剂的位点多样性还原交叉偶联

反应对各类官能团如醚、酯、酮、醛、氯、三氟甲基等均有很好的兼容性；对于N-烷基酰胺以及N,N-双取代酰胺也有很好的适用性。此外，二级卤代物同样适用于该反应。（图2）。

图2 镍催化烷基亲电试剂的位点多样性还原交叉偶联部分底物范围

为了进一步探索该反应的机理，研究人员开展了自由基钟实验、控制实验等机理实验，并根据实验结果提出了以下可能的反应机理（图3）。该工作发表以后得到柏林工业大学Martin Oestreich教授在Synfacts亮点评述(Synfats, 2023, 19, 0372)。

图3 可能的反应机理

南方科技大学是论文第一单位，双聘教授舒伟为论文唯一通讯作者，赵文涛为论文第一作者。以上研究工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省催化化学重点实验室、深圳市孔雀计划、深圳市科创委、南科大分析测试中心的资助和支持。

论文链接：
https://doi.org/10.1002/anie.202215779