著名天然产物大家族虎皮楠生物碱具有丰富的生物活性和复杂多变的环系骨架，其三百余成员当中，大部分为复杂笼状稠环结构，极具合成挑战性。因此多年来虎皮楠生物碱一直备受有机合成化学家们的青睐。四十多年来，先后有几十个精彩的复杂虎皮楠生物碱全合成工作得以报道。由于其骨架的高度多样性和挑战性，虎皮楠生物碱的全合成仍然是发展新策略和发现新方法的理想舞台。近日，研究院双聘教授徐晶课题组利用一个新颖的氧化Nazarov电环化反应，首次完成了Calyciphylline A-型虎皮楠生物碱(−)-10-Deoxydaphnipaxianine A的不对称全合成工作。同时，课题组利用一个较为少见的烯丙叔醇重排反应，也实现了Calyciphylline A-型生物碱(+)-Daphlongamine E和 (+)-Calyciphylline R的首次全合成。相关成果近日发表于J. Am. Chem. Soc.。

图1. 双聘教授徐晶课题组

       如图2所示，该合成从已知手性砌块7开始，经水解/Saegusa氧化得到二烯酮结构。随后利用Grubbs教授发展的“推拉”铂催化剂高效水解氰基得到酰胺并一锅发生Michael加成得到三环核心骨架5。接下来利用Hutchins-Kabalka重排反应得到烯烃10，并利用分子内的Heck反应构筑关键四环结构4。随后一个烯丙位氧化反应得到烯酮13。值得一提的是，烯丙位氧化反应虽然极为常见，但这应该是首例报导的[6,7]双环结构中的烯丙位氧化反应。随后NHC卡宾介导的硼加成随后连续氧化得到1,3-二酮结构。作为此类生物碱的合成核心难点之一，相邻季碳结构最终顺利由一个Claisen重排反应而得。把末端烯烃氧化成醛之后，一个区域选择性的Pinacol偶联反应顺利构筑五元环。随后邻二醇可被转化为烯酮结构。乙烯基对酮羰基加成后，得到双乙烯基叔醇化合物1。在这里，作者发现了前所未见的一个氧化Nazarov电环化反应。在TEMPO+BF4-+乙腈的条件下，双乙烯基叔醇化合物1先生成戊二烯碳正离子，再经由4π电环化反应关环，随后烯丙基碳正物种被捕获后继续被TEMPO+BF4-串联氧化得到环戊烯酮化合物9（可能的机理见图3）。随后，对化合物9进行选择性酰胺还原意外遇到极大困难。经反复探索后，作者发现使用肟保护的中间体20可以很好解决这个酰胺的选择性还原难题，并最终得以完成(−)-10-Deoxydaphnipaxianine A的全合成。另一方面，作者发现使用改进的烯丙醇重排条件（TEMPO+BF4-，二氧六环）则可以得到烯丙醇重排产物8。此类重排文献中相当少见。随后经氧化和选择性酰胺还原后即得(+)-Daphlongamine E，再经氧化可得其氮氧化物(+)-Calyciphylline R。该合成路线长度为21-22步，过程中也尽量避免了保护基的使用，体现了较好的合成效率。同样重要的是，该合成中发现的新颖的氧化Nazarov电环化反应为含五元碳环分子的合成提供了新思路和新方法。

图2. 全合成完整路线

图3. 氧化Nazarov反应的可能机理

       该研究近日发表在J. Am. Chem. Soc.上。徐晶教授课题组的博士研究生张焱和陈雨叶博士为该文的共同第一作者。其他作者分别为课题组研究助理宋满荣、研究助理谭斌（现在亚利桑那大学读博）、硕士生姜宇嘉、严崇源、蒋宇旸、胡馨月、本科生张乘乾及硕士生陈文清。作者感谢姚祝军教授和余沛源教授对于关键反应机理的有益探讨，并感谢徐晨教授慷慨提供的铂催化剂。该研究工作得到了国家自然科学基金委、广东省本土创新团队、广东省催化化学重点实验室、深圳市小分子药物发现与合成重点实验室、深圳格拉布斯研究院等机构和项目的科研经费支持。谨以此工作纪念罗伯特•格拉布斯教授。